廉价救命药的代价：美国仿制药的前世今生、现状与未来展望

廉价救命药的代价：美国仿制药的前世今生、现状与未来展望

译者: 高天羽

博集天卷｜民主与建设出版社

2020年10月

克利夫兰诊所的可疑药品

是这样的，患者们脑子里对于仿制药跟专利药物怀揣如此这番想象：当一个药物尚处于专利期之内这段时间，制药企业能够非常赚大钱地拿到丰厚利润，然而其他企业鉴于法律所形成的壁垒从而没办法去生产这种药物。一旦遭遇专利期结束状况，由于专利方面的信息早就已经公布于大众了，这样一来其他企业就能够借助专利信息很快地制造药物，进而让药物价格变得更加便宜下来，替患者以及他们的家庭带去好处。大型制药企业简直是两眼只见财利，所作所为就是哪怕无视掉民众的需求，也要去干那赚取钱财的坏事。可开展仿制药生产运作的公司，却在努力地为民众去争取正义。对于政府而言，他们缘何没有顾及百姓的福祉呢，这是由于政客们跟大企业相互勾结，狼狈为奸 。

而事实远比这复杂得多。在上述每一个环节上，都比这复杂得多。

埃班的书里，讲述了一个发生在克利夫兰诊所的真实故事。

克利夫兰是美国俄亥俄州的一座城，它曾繁荣远超纽约。这儿是美国工业诞生地，制造业下坡后开始衰落了。然而，克利夫兰诊所处在该城市，一直是美国极著名医疗机构之一。尤其在心脏病学、心血管外科等领域，它在医疗机构排名里始终稳稳位居榜首。

心脏外科医生哈利·利弗，在克利夫兰诊所工作，接到一个电话，他有个患心脏病的亲戚，服用了一种利尿剂呋塞米后，好像没任何效果，反倒让患者体液无法排出，致使病情恶化，利弗医生问他：“你吃的药是哪一家药厂生产的？”亲戚看着药瓶标签回答：“印度，兰伯西”，利弗马上给他换了一种由一家以色列公司生产的产品，那位亲戚排出了15磅的液体。

利弗以及他的同事们那里，这样的问题持续不断地出现，有些情况严重到致使一些患者病情加重，加重到需要接受心脏移植。最终，克利夫兰诊所的医生与药剂师们无奈建立了一个黑名单，以此避免患者使用来自某些生产商的可疑药品，这些药品全都是仿制药。与之形成对照的是，使用仿制药无效的患者换上品牌药物后，病情马上就得到了好转。

仿制药，究竟有什么问题？

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

仿制药登上历史舞台

仿制药到底是身为穷人生存希望的救命之物，还是利用漏洞大肆获取利润的黑心商人窃取专利所导致的结果呢？它到底是通过怎样的方式得来的呢？著有此书的作者埃班，在书中对仿制药出现且走上历史舞台的进程进行了详细的梳理 。

在1982年的时候，美国国家疾病控制中心给一种新型的病症赋予了名称，这种病症名为获得性免疫缺陷综合征，而这也就是如今人们所清楚知道的艾滋病了。最早是美国的科学家在西海岸的男同性恋群体当中察觉到了这种病症，最终将导致病症出现的根源确定为一种名为人类免疫缺陷病毒HIV的东西。在不到十年的时间里，这种疾病便开始在各个地方肆意传播，受灾严重的地区是非洲。在非洲的几个国家里面，甚至存在着高达四分之一的人口已经被感染的情况了。截至今年，已经有将近九千万的非洲人因为艾滋病而失去了生命。

1991年之际，全球仅有一家公司能够生产延缓艾滋病发病的药物，那就是宝来威康，每一位使用他们所生产药物的患者，一年所要承担的费用达800美元之高。印度有一家制药公司西普拉，拿到了由一家政府实验室开发出的药物，其有效成分与宝来威康公司的产品相同，即齐多夫定，西普拉将它投放于市场，价格仅是国际价格的十分之一，约两美元，然而这个价格依旧远超印度人能够承受的范围。西普拉向印度政府询问，能不能分发这种药物，结果意外遭到断然拒绝，由于政府经费只够用于检查与预防，没有治疗疾病的充足预算，于是失望的西普拉公司只好把20万片胶囊全都丢弃。

《成瘾剂量》剧照。

几年后，治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”展露，西普拉的掌舵者哈米耶德又顺利地制造出了该疗法里所运用的几种药物。几个在国际医疗人道救援组织“医生无国界”工作的活动家寻找到了哈米耶德，询问其生产的药物能把价格降低到何种程度。历经长时间的探讨，哈米耶德告知他们：800美元。2001年2月17日，美国《纽约时报》头版的报道，讲述西普拉公司决定向艾滋病患者以每日一美元的价钱提供鸡尾酒疗法药物。有着这样一篇报道，它向世人揭示了这样一个情况，是什么情况呢，是一个新时代已然来临，这个新时代是怎样的呢，是价格低廉的仿制药开始于全世界范围之内去拯救亿万那些无法支付高额药费的病人 。

然而，这场变革所遭遇的阻力毋庸置疑是极大的，阻力主要源于那些规模庞大的跨国制药企业，当然，后面还有政府为它们提供支持 。

他们的药物是有着专利保护的，制药企业持有有一定的原因，被认为像是一群利用了盗版从而谋取利益的不法分子，从法律的角度来看，西普拉这样的印度公司 。

1997年，南非政府处于曼德拉治理之下，对法律作出修改，通过绕开药物专利的方式，进口低价药物，以此来解决国内的艾滋病危机，南非对鸡尾酒疗法的药物有着迫切需求，然而，与此同时，南非如同其他100多个国家一样，受到一个全称为《与贸易有关的知识产权协定》的国际协议的约束，该协议是在世界贸易组织即WTO框架下的协议，要求成员国承诺保护知识产权，南非的这般做法毫不意外地引发了大型制药企业的强烈反应。39家品牌药企在美国政府的支持下起诉了南非政府。

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在2001年3月，大型药企对南非发起起诉，该案件开庭之际，世界各地针对大型药企的抗议纷纷爆发，国际制药巨头们瞬间置身于巨大的舆论以及社会压力之中。于此状况下，最终药企们选择主动撤退。一个月之后，跨国制药巨头们宣告撤销诉讼、开放专利，从而让固定剂量的艾滋病鸡尾酒仿制药能够在非洲以低廉价格售卖。形势就这样悄然间发生了改变。克林顿基金会开始积极进行介入，并且协助印度公司减去生产步骤，致使价格进一步下降。时任美国总统小布什原本属大型药企的盟友身份出现，他在此情况下，依照顺势就做出了宣布，宣布了一项计划，这项计划具体数额是未来五年当中有150亿美元的政府开支，其名称被称作为“总统防艾计划”，其全称呈现为''s Plan for AIDS ，该计划还要借助药物成本于大幅降低这种形势的发展，去开展艾滋病那紧急的救助工作。这该项内容可是成为美国历史整个脉络里处于相当大规模级别的全球民众公共专门卫生领域所倡议的事项当中的某些内容，这计划还专门一心将核心点放在抗击艾滋病也就是全球流行开来的HIV/AIDS这些方面，特别是在撒哈拉以南非洲地区所产生的流行态势方面开展作为支撑点的工作。此项目计划，给200万人予以诊治，为七 供给预防服务，向1000万人给予关怀支持 。

成本被解决完毕之后，药物的品质究竟会依靠怎样的方式得以保障呢？世界卫生组织应允担当高品质仿制药的国际清算机构。然而美国却进而提出了一项要求，那就是任何借助美国纳税人的资金予以购买并且销售到欧洲的药物，都势必要经由美国食品药品监督管理局（简称为FDA或者药监局）的批准才行。当然啦，此项提议遭遇了持有反对态度的意见 ，有意见表明这会致使计划出现延宕的情况。当然咯，说出这般话语的人实际上大多是出于维护大型企业利益的目的 。其结果是，所达成的妥协之策乃是，美国食品药品监督管理局去制订一套专门针对总统防治艾滋病计划相关药物的快捷审查程序。既存在着监管举措，还兼顾考量了办事效率，同时考虑到了那些处于弱势地位的群体。于此种情形下，呈现在众人眼前的这一切看上去堪称完美得无懈可击。

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书写全球医药标准的机构

美国食品与药品监督管理局，也就是人们平常所熟知的FDA，它是美国卫生与公众服务部下属联帮机构，简称为FDA 它被看作是全球药品和食品监管机构里极具权威的其中之一，同时许多国家的监管机构都将它作为标准来进行参考 。

FDA的问世，应当讲乃是美国历史进程里头关键的开创性举措。于此之前，美国民众所面对的是资本主义粗放式发展致使的食品以及药品市场的极度紊乱状态。于诸多历史文献当中，我们得以见证含有鸦片、水银这般带有毒害性的物质广泛地现身在医疗以及食品制成品内。存有安全风险的食品堆满了美国民众的餐桌。1906年，一本称作《屠场》的小说得以出版，将芝加哥肉类加工业那令人惊心骇目的卫生阴暗内幕给揭露了出来，刹那间引发公众的极大愤慨。1906年，罗斯福政府因应社会压力，促使《纯净食品与药品法案》得以通过，化学局作为FDA的前身被正式设立，它隶属于联邦农业部 。

化学局针对药品的管控，起始于一款名为磺胺的药物，它可有效医治链球菌感染，医生们自1932年起便给患者服用该药，然而直至20世纪40年代，这款药涌现出诸多问题，1937年，有107名患者——其中多数为儿童——服用一款含磺胺成分的液态抗生素后死亡。时任美国总统罗斯福收到了一位极其悲愤的母亲写来的信，此信详尽描述了其女儿死去时那画面惨不忍睹的状况：信中描绘，母亲亲眼看着女儿小小的身躯不断来回扭动，同时女孩发出了那既细弱又饱含痛苦的尖叫声，声声锥心……随后，国会为此采取了行动，表决通过了《联邦食品、药品及化妆品法》，该法案赋予了农业部一项新权力，即开始针对新药在正式投入市场之前展开审批工作。这无疑可算作是当时的一大进步之举。然而，这部由国会通过的法案明确要求，新药生产单位所采用的方法、具备的设施以及施行的管控手段必须全都达到“充分”的水准，可是究竟怎样才算是“充分”这个标准，却实在是难以去制定出来 。

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1960年，一场被人为避免掉的灾难，使得美国立法又往前迈进了一大步。制药公司威廉·梅里尔（S.）位于俄亥俄州的辛辛那提，它向美国药监局申请售卖新药卡韦顿（），此药又名“沙利度胺（）”。这款1956年在德国就已经问世的药品，既能帮助孕妇睡眠，又能够治疗令人难受的晨吐情况。就在这一年，该公司在新药获得准许上市以前，便开始向医生发放药品。美国药监局有一位干事弗里西斯·凯尔西（）负责审核此次申请。原本那种能够直接盖上图章，以走过场的方式了事的弗里西斯，瞧见了这家公司所提交的，十分有限的研究资料，她决定去询问这家公司，这种药在人体内的作用究竟是怎样的。然而这家企业，不但对其不做回答，并且还强硬地朝着她的上司进行投诉 。

就在第二年，人们察觉到凯尔西是类似英雄的人物，一万多名女性服药后生下残疾孩子，沙利度胺与婴儿先天四肢严重缺陷明显有高度关联，国会再次受刺激，对《联邦食品、药品及化妆品法》做了一次增补即《基福弗——哈里斯修正案》，按其要求，申请者得证明自身药物安全有效，除在包装注明副作用，还得向药监局报告不良反应 。修正案重新界定了药物掺假的定义，工厂里的产品会被一票否决，其生产过程不符合“良好生产规范”，直接认定受到了污染。

1962年年底，处于第三年时，一组美国药监局调查员开会，制定了这些规范的初稿，确立了“药物加工、包装和存储”几个环节的关键标准，每个关键步骤都得由一名专业人士去负责，工人们要详细记录批次生产记录，里面还得包含总配方的拷贝文件以及每个生产步骤的资料，法规刚一实施的那一刻，生产商们就召回了好多产品，1968年，药监局开展了为期三年的密集执法。调查人员能够不加通知于受调查对象公司，蓦地现身其门口，且当场开展办公，有时驻留可达一年之久。在此期间，调查活动务必受法律保护而不被干扰。此次行动，开启了美国药监局的当代视察项目。

多年过去，FDA持续扩充监管范畴。凭借高度专业性、标准化，给全球树立了一个典范。

对于仿制药而言，FDA主要会针对两个方面的指标展开审查，其一为药物代谢动力学参数，其二是药物的生物等效性证据。所谓药物代谢动力学参数，简而言之，就是去查看药物于血液之中的最大浓度，以及抵达浓度峰值的时间，还有身体整体所吸收的有效药物的数量。获取了这些数据之后，还需要具备生物等效性数据，以此来证明患者在服用了仿制药以后，身体所吸收的和品牌药物同样多，并且治疗效果同样良好。

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仿制药的巨大隐患：

巨头兰伯西的倒下

进入21世纪后，因前面提到的仿制药出现，FDA业务向海外转移，该机构得开始监管美国境外生产企业。2005年，美国药监局监管的海外厂家数量首次超本土企业数目。直接突击检查是最有效方法，可到海外监管耗费大量资源。2002年至2009年之间，需FDA监管的海外工厂数量从约500家猛增到3000多家。工作量增长6倍却无相应资源配置。海外企业数量极为庞大，所产生要处理的案件数积压众多，这致使临时突击去上门行动变得异常困难，进而实际上，药监局唯有采取提前通知、令对方做好准备的举措，当然，此背后存在外交方面的考量。

但是，大量的境外监管慢慢让FDA力不从心了。

印度历史上，曾经有一个制药企业，颇具规模，它叫兰伯西。如今，这个品牌，已在历史长河中消失不见。兰伯西命运的起伏，恰恰呈现出仿制药品质监管的艰难。

兰伯西是印度一家有着长久历史的仿制药企业，它由辛格家族在1961年创立，其首个成功案例为1968年仿制罗氏制药公司安定，家族企业继承人帕温德于20世纪60年代从密歇根大学留学归来获博士学位，为家族带来现代科学技能与国际视野，1995年兰伯西成为首家获FDA批准在美国市场生产药物的印度制药企业，帕温德病逝后其儿子马尔文德获得公司所有权。他起始于低阶职位，从事专为乡村医生以及药剂师打电话来售卖产品的工作。马尔文德接受过良好的西方教育，是从杜克大学商学院毕业的，其人晋升速度极快，最终变成了公司的掌舵者。

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在2004年的时候，兰伯西的全球销售总额达成了10亿美元，而且变成美国最大的海外仿制药生产商。在美国本土之内，兰伯西热忱地走上层路线去笼络政事与商界这两个领域的人士。举例来说，他们往昔为前总统比尔·克林顿基金会捐献50万美元，用以总统图书馆建造。当克林顿出访印度时，还于对抗艾滋病的活动以及鸡尾酒会上跟马尔文德等高管谈笑风生。兰伯西同样是——“总统防艾计划”中的参与者之一。

2004年7月，有一位来自联合国儿童基金会的官员，询问兰伯西几款抗艾滋病药物，为何所提交的药物稳定性数据极为有限，并且要求该公司证明几款药物，能够在各种不同得温度条件之下保持稳定。

于那之后，兰伯西公司内部开启了一系列的紧急处理程序。其间，大量加密邮件你来我往。其目的仅有一个，只为能拿下一份价值五百万美元的订单。实际上，该公司针对那些药物所做的检测显示，要让药物成品里的杂质成分，在九到十二个月的指定时间段内维持稳定，甚至有所降低，在技术层面是无法达成的任务。一位高管在邮件里明确指出：“……我们必须更改这些数据”。

在前几个月的时候，FDA提出要查看兰伯西几款抗艾滋病药物的数据，这让公司高管们陷入两难境地，按照规定，在美国销售的任何药物，都得不间断检测药物稳定性，问题是，兰伯西根本没有这种数据，到了2004年9月，公司高层想出个暂时性解决办法，宣布为美国市场和总统防艾计划提供药物的生产地，将更换到一个新的工厂，对外界，兰伯西宣称更换生产设施是为满足美国庞大需求。他们所采取的举措，实际上是基于两个想法，其一，是要切断与过去便存在欺诈行为的生产工厂之间的联系，以此让事情朝着简单一点的方向发展。当然，原来那个质量问题呈现出重重弊端的老工厂，依旧持续为监管相对较为松懈的国家以及地区进行生产，像巴西、越南和墨西哥等地。其二，他们满心期望FDA派来的调查员，是个易于被糊弄的人。他们的运气还算不错，下一个即将被派来公司展开检查工作的，正是美国药监局调查员穆拉里达拉·伽维尼博士。

美国药监局的调查员，都不想去印度工作，酷热天气，糟糕又困难的旅途经验，加上难以保障的食品和饮用水安全，都是大家担忧的情况。但这些对伽维尼博士而言，都不是问题，他本就生于印度，家乡就在他要求检查的生产设施不远处。按回避原则，这当然不合适。不过当时药监局没有针对此问题的明确规定。前面讲过根据FDA规定，调查员能在任何时候突然抵达受检查企业门口，亮出徽章，然后开始工作。当然，调查员和被调查企业之间绝不能存在任何利益方面的纠葛。然而，在这一年的年末检查时，伽维尼博士却是由兰伯西公司安排了交通以及食宿。在进行检查工作期间，他依旧一以贯之地对于诸多问题，要么予以忽视，要么是毫无缘由地视而不见。调查报告里列举了一些细微的问题，不过整体结论是企业大致遵循了质量控制的规定，从而获得了赞赏。

兰伯西有一位前员工，名叫迪内什·塔库尔，此人竟成了兰伯西一案的吹哨人，他出生于印度，后留学美国，在美国原本已有相当不错的工作，后来因一个偶然机会，他觉得回印度加入兰伯西是职业提升契机，便回到祖国，还在印度成家立业，只是塔库尔在兰伯西目睹的一切令他震惊 。他察觉到，公司制造的仿制药，在品质方面，因出口目的地不一样，存在极大差别：制药企业针对监管严格的市场，像美国，会制造相对高品质的药物，然而对于监管宽松的地区，比如非洲、印度本地，却降低标准。这种“双轨制”的药品生产制度，事实上是对穷人健康权益的无视。他又发觉公司有系统地伪造了生物等效性实验数据、审核报告等。当然了，这些真相都对监管机构进行了隐瞒。公司在被抽查时，会用提前准备好的“合格样品”来应付并过关。

揭发那家名为印度药企兰伯西的“吹哨人”是迪内什·塔库尔，图源来自迪内什·塔库尔个人网站，。

塔库尔持续思索着，身为知晓真相的知情者，他有无发声的责任呢？他处于印度精英阶层，可对眼前社会不公不能不理会。他的对手是印度极知名大家族，在新德里核心区域有大片高档住宅区，拥有大量资源。在印度社会环境里，爱管闲事的后果难以预测。然而，最终塔库尔战胜内心恐惧，辞去兰伯西工作，并向FDA举报，还提供诸多一手资料。

2007年2月14日，在被称为情人节的这一天，美国药监局的刑事调查人员，带着搜查令突如其来地进行突击搜查，地点是位于新泽西州普林斯顿的兰伯西美国总部。这些调查人员耗费了一天时间，带走数量约为5T字节的数据据说有这般数量特征——这相当于是美国国会图书馆印刷版藏书一半还多的量级。

调查一旦开启，兰伯西公司那由谎言构筑的大厦便开始轰隆隆地崩塌。一个谎言需用数不胜数的谎言加以护航，该大规模公司业务头绪这般繁杂，各类低级失误便会在文件里到处皆是。比如针对同一个检测的日期，两份文件会呈现不同版本。还有的检测数据、报告以及图表，简直就是原封不动照搬其他公司现有的文件。

在2008年9月16日的时候，FDA最终有了行动，还宣布停止去从兰伯西的两家工厂进口30多种药物。

2009年2月，美国食品药品监督管理局宣布对兰伯西给出最为厉害的惩处，即申请诚信政策，这被当作是给制药企业烙上的最大的耻辱印记，只有当地药监局觉得一家企业存有严重欺诈或者极为不靠谱的时候，才会做出此项决定，就在这个时候人们开始察觉到问题的严峻程度，此时兰伯西跟日本药企第一三共的合并已然完成，兰伯西的股价立刻大幅下跌18%，还连累第一三共的股价也跌掉了9%。就在2008年6月，那时FDA正针对兰伯西展开调查，兰伯西对外宣称，日本制药企业“第一三共”，以20亿美元的金额，收购兰伯西34%的股份。之后会依据协议持续购入股份，直到持股超过半数。这于兰伯西高管而言，是个企图摆脱困境的契机。天真的日本药企看重的是兰伯西的规模以及庞大的市场份额，却没想到，盲目地信任致使自己摔了个大跤。后来，第一三共因欺诈这一缘由，起诉了兰伯西的高管。

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2013年，兰伯西遭到了美国司法部提起的刑事诉讼，以及民事诉讼，该公司被指控在递交给美国食品药品监督管理局，也就是FDA的申请里，提供虚假的数据，并且违反了《联邦食品、药品和化妆品法》，最终，兰伯西承认了那些指控，并且同意支付5亿美元，这笔款项是当时针对仿制药制造商而言的最大罚款当中的一笔，2019年10月，马尔文德在印度，因为涉嫌金融诈骗以及挪用资金而被捕。

在2014年那时，印度的制药公司太阳制药也就是英文所说的Sun，对外公布了要以大概40亿美元的金额去收购兰伯西。过后在2015年的时候，此次收购顺利完成，从此兰伯西这个品牌就正式地退出了历史的舞台。

塔库尔作为吹哨人，协助了美国政府，成功追回了不当利润，依据《吹哨人法案》，进而获得了约4800万美元的奖金 。

仿制药的明天

兰伯西事件发生以后，FDA成了众矢之的，在国会施加的压力以及舆论营造的压力之下，FDA在经历痛苦后进行反思，实施了好多举措方面的改进。

一开始被说到的便是加大监管的强度，在2002年左右的时候，FDA那时候每年能够进行检查的海外企业大概只有100家，然而到了2009年，全球化致使FDA面临3000多家需要实施监管的海外对象，与此同时，FDA能够运用的资源却未曾得到提升，2012年时FDA采用了一种全新的策略，不再假定所有企业都要进行不定期检查，而是借助《FDA安全与创新法案》，把基于数据的风险模型写进法律条文，根据风险程度来确定检查的优先次序。然而，不容易得出的结论是，要是欺诈仍然存在，那么抓到硕鼠就依旧受限于FDA有限的可用资源。

FDA也曾把是否对处在境外之地的药厂开展没有预先告知的突击检查这件事放在内部加以讨论。然而呢，因为FDA在境外不存在司法管辖的权力，受到国际外交以及安全方面缘由的限制干扰，致使这个想法始终没办法得以实现落地。FDA仅仅能够借助跟企业所在国家的主管机构进行合作这种方式，以此来强化对企业的监督管理。

然而，药监局确实于某些层面实施了实质性的改观。举例来讲，在兰伯西事件发生之后，FDA着手强化对实验数据源头的审查核实，以防关键数据被隐匿或者遭篡改。

《我不是药神》剧照。

2025年1月，美国迎来了再度进入白宫的新任总统唐纳德·特朗普，在特朗普出于减少开支这个缘由对联邦机构展开大规模裁员之际，FDA也没能从中逃脱。4月1日，卫生部（包含疾病控制与预防中心和国立卫生研究院）的雇员收到了裁员通知据报道，FDA大概有3500名员工被解聘，在其总员工数里占比20%。裁员所波及的对象包含药品审批、疫苗监管、食品安全以及电子烟监管等关键岗位的科学家和审查员 。

被特朗普政府批评的FDA，在药品以及疫苗审批方面存在效率低下的情况，为此推动了对审批流程展开改革，其目的在于用以加快新药以及医疗产品的上市速度。可是，有专家指出，这样的加速行为有可能会影响到审批质量，进而增加潜在安全风险。这一举措致使引发了对于FDA监管能力以及公共卫生应对能力的广泛担忧。

仿制药出现了，特别是在全球化背景之下出现的仿制药，确实给好多承担不起高昂价格的患者带来了希望，挽救了数不清的生命。但与此同时它也带来了和全球化紧密相连不可分割的监管困境。在如今这个不管是地缘政治还是经济都充满变化因素的时代，仿制药的未来会是怎样的一种景象呢？