新疗法可关闭乙肝病毒基因复制，有望治愈乙肝？

新疗法可关闭乙肝病毒基因复制，有望治愈乙肝？

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2月27日，香港知名电影人吴孟达因肝细胞癌病况恶化于仁安医院离世，此前二十余日，知名演艺人士赵英俊亦因相同病症离世，令人痛心。依据2020年国际癌症研究署的一份资料揭示，尽管中国肝细胞癌的发病率在全球排名第九，但鉴于人口基数庞大，中国承受着全球最多的肝细胞癌病例。病毒性肝炎是导致肝癌的主要因素，乙型肝炎在我国传染病中最为普遍，其发病情况居首位。

乙型肝炎病毒，也就是乙肝病毒，属于一种DNA类型的病毒，是导致乙型肝炎的病原。这种病毒引起的感染，已经成为全球性的公共健康挑战，尽管接种乙肝疫苗的普及程度不断提高，感染情况也在逐年减少。不过依照国际卫生机构的数据，全球范围内有二点六亿以上民众承受着乙型肝炎的持续侵蚀，这个数字相当于世界总人口的百分之三以上，并且每年都有九十万病患因为乙型肝炎引发的肝脏衰竭和肝脏肿瘤而离世。

2020年全球每十万人口中乙型肝炎的发病率，香港 2020至2024年计划

世界卫生组织制定了到2030年的作用目的和挑选的服务领域指标，香港计划在2020至2024年间实施。

我国乙肝感染情况较1990年有所减轻，然而至今，还没有办法彻底根除这种病毒，也无法为慢性HBV感染者提供针对性的治疗手段。值得庆幸的是，科研人员始终没有停止探索，逐渐揭开了乙肝病毒引发疾病的新机制。

今年先前，武汉大学科研组在文献中揭示乙肝病毒能够干预细胞代谢以规避机体防御，该病毒会启动糖酵解过程，从而妨碍视黄酸诱导基因I（RIG-I）触发的干扰素生成。实验证实，HBV会构建一个包含己激酶（HK）的三体结构，借此从RIG-I那里夺取线粒体抗病毒信号（MAVS）。

HBV借助推动葡萄糖转化来阻碍RLR信息的传导，B装置进行了调整，以实现这一效果，相关文献请见DOI: 10.1038/-020--8。

这项研究展示了体外和体内实验结果，证明乙型肝炎病毒借助乳酸脱氢酶-A引发的乳酸生成，来阻碍RIG-I样受体信号通路。乳酸会直接与MAVS分子结合，从而阻止其在病毒感染时形成簇集并定位于线粒体。实验揭示HK2以及糖酵解过程制造的乳酸，在乙型肝炎病毒的免疫躲避机制里扮演关键角色，能量代谢途径也在乙型肝炎侵染期间调控先天免疫应答。

为了深入认识人体对抗乙型肝炎病毒的免疫机制，巴斯德研究所的研究人员从接受过乙型肝炎疫苗免疫者和自发痊愈者的血液样本中提取了记忆性B淋巴细胞，并且成功制备并确认了针对病毒包膜蛋白的特异性人源单克隆抗体，相关研究成果已刊登在免疫学权威期刊《美国实验医学杂志》上。

向B传输，来源，DOI号：10.1084/jem..

科学调查指出，康复者体内形成的绝大部分抗体具备中和效应，能够针对全球流行的各类乙型肝炎病毒变异株发挥作用。这些抗体即便在微量存在时，也能在实验环境中中和病毒。在小鼠感染乙型肝炎病毒后进行的实验显示，这种候选抗体分子能够显著降低动物体内的病毒水平。

现有针对乙肝的核苷类药物及其类似物能控制病毒活动，却无法彻底根除病毒。这主要是因为乙肝病毒侵入人体后，会将自身遗传物质掺入肝细胞核内的核酸中，构成共价闭合环状DNA分子，并以此为依托，借助宿主机制合成mRNA和病毒蛋白，构成病毒的核心储存库。现有药物仅能抑制病毒遗传物质的含量，却难以根除，一旦停止用药便容易复发，所以迫切需要研究出既能使病毒指标检测不到，又能彻底消灭的新型治疗方法。

今年一月，英国教育学院病毒学教授团队在《Gut》期刊公布的新联合疗法研究显示，这种疗法在其感染模型里效果显著，它通过阻断位于受感染肝细胞核内的乙型肝炎病毒基因组，成功阻止了HBV在动物模型中继续制造新病毒，这项研究为根治乙肝带来了新的可能性。

核心实验数据图示归纳。RNA原位杂交检测联合SMC6染色揭示，在HBV RNA检测阴性的人肝细胞内，宿主抗病毒蛋白SMC5/6呈现再次表达现象。该结果通过体内实验得到验证。DOI: 10.1136/-2020-

这项研究针对的是病毒HBx蛋白，通过阻断宿主因子（SMC复合物）与其相互作用，维持细胞核内特定基因的表达状态。研究人员一方面采用抗病毒细胞因子干扰素-α对动物实施干预，实验证实该方法能够降低病毒RNA水平，另一方面运用RNA干扰技术抑制HBx蛋白的合成，该策略是通过阻断RNA转化为蛋白质的过程来发挥作用的。在两种情形里，都可以消除多数受感染细胞内HBx的生成，接着，由于宿主限制性因子的再现，导致失活。

这项工作致力于探究小干扰RNA或聚乙二醇干扰素α对于所有HBV转录本的作用，分析其对病毒调节性HBx蛋白以及宿主因子5/6复合物SMC5/6结构稳定性的影响，这种复合物负责抑制转录。此外，需要判断通过减少HBV转录的干预手段，是否能够在体内实现并保持转录的静止状态。

这种综合方法可以达成对感染体持续阻断的效果，学者说明，虽然现阶段仅在实验鼠身上验证过，但学者对该方案抱有坚定信心，研究发现，乙肝病毒基因序列在特定结合手段下能够被阻断，现阶段，这些手段已具备用于临床探索的条件，意图借此促成慢性乙肝的功能性根治。

对于乙型肝炎病毒，新疗法之外，医药行业同样收获显著进展。2020年举行的网络版国际肝脏病学学术会议，公布了一项关于反义核酸药物GSK’836的资料，该药物针对长期感染乙肝病毒者的IIa期试验数据。GSK’836属于一种反义核酸药物，专门针对受乙型肝炎病毒侵染的肝细胞发挥作用，它能够精确锁定病毒抗原基因的转录本，借助肝脏内源性的酶系统来破坏病毒遗传信息的分子链，从而降低病毒性蛋白的合成量，最终达到根治乙型肝炎疾病的目标。

然而反义寡核苷酸药物目前仅能借助干扰病毒mRNA的功能，意图在更初始的阶段阻止病毒DNA的合成过程，但这种方法对于完全根除病毒效果不佳。要达成彻底根治的期望，就必须研制出具备全新作用原理的药物。

值得庆幸的是，前年，一种模仿“乙肝特效药”的国产药品富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）在中国获得批准开始销售，这种药物是替诺福韦二吡呋酯（TDF）的改进型，而TDF是国际上治疗乙肝时通常首先选用的药物，2016年11月，TAF在美国获得批准，接着在日本也获得了上市许可，到2017年1月，它还得到了欧洲药品管理局的批准，从而成为欧洲在过去十年间首次获批的新乙肝药物。二零一八年十一月，TAF正式登陆国内市场，商品名称为“韦瑞德”，这种药物抗病毒作用突出，具备八年未出现耐药性的记录，堪称乙肝治疗领域“效力高、耐药风险低”的优选方案。

针对乙型肝炎病毒，全球持续开展防治工作，美国预防服务工作组近期发布了关于青少年及成年人感染该病毒进行检测的指导说明，该说明基于2014年至2019年8月期间进行的新的随机实验和观察性研究进行总结，对既有指导原则进行了修正，考察了使用抗病毒药物后的身体状况变化，同时检验了新的病毒检测方法以及高风险人群检测手段的可靠性与精确度。

对于B而言，依据和，属于美国任务，编号10.1001/jama.2020

正如前面提及的那样，尽管针对乙肝的医治不断取得新进展，但要彻底根除这种疾病仍然是一个亟待解决的挑战。作为会传染的肝脏病症，病患在日常生活中常常感到心理负担，担心会感染给亲属及周围人群，因而多数人情绪比较低落。由于具备传染特性，很多人对乙肝患者心存顾虑，甚至产生排斥行为。很多人对HBV了解不够深入，所以觉得和患者接触就会感染乙肝病毒，看到身边有HBV患者就尽量远离，HBV患者群体的心理压力，往往超出了我们的想象。病毒一旦侵入人体，通常会有一个相对较长的不显眼阶段，此时患者往往没有明显不适，容易忽视必要的干预和周期性检查，致使病毒在体内不受控制地扩散，最终可能引发病情加重，形成肝硬化，严重时甚至会演变为肝癌。

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对病患及其家人来说，乙型肝炎是难以磨灭的创伤，治好它的过程异常艰难，因此做好预防工作更加关键，当前医疗条件下，接种相关疫苗是预防这种肝炎最可靠的途径之一，期待科学界不久后能攻克这一难题带来更多希望