国产新冠特效药有效阻击奥密克戎，背后有何奥秘？

国产新冠特效药有效阻击奥密克戎，背后有何奥秘？

人类和新冠病毒的缠斗仍在持续，自从11月下旬被发现以后，新冠病毒奥密克戎变异株已开始在多个国家大肆流行，在此之前，专家曾预估，奥密克戎毒株的一些突变或许会对相当一部分中和抗体药物的治疗效用带来作用，令人欣喜的是，多项独自开展的研究证实，近期方才获批的首个国产新冠中和抗体联合疗法对奥密克戎变异株依旧维持较好的中和活性，也就是说这个疗法对奥密克戎变异株有抑制疗效。

国产新冠特效药成功闯关奥密克戎变异株的原因是什么呢？这一中和抗体药物在设计方面有怎样的特殊之处呢？参与该药物研发的科学家作出了解释，在研发刚开始的时候，他们就已然考虑到应对变异株的可能性了，所以在筛选中和抗体之际，所选择的是由两个抗体组成的一对抗体，并非仅仅一个抗体。

12月21日，有人于英国伦敦途径商店橱窗。截至20日，英国累计报告奥密克戎毒株感染病例。首都伦敦市奥密克戎毒株感染病例之数量每两到三天便增长一倍。 新华社/法新。

奥密克戎的威胁

在2021年11月9日的时候，南非头一回从病例样本里面检测出了一种新冠病毒B.1.1.529变异株，仅仅过了短短2周时间，这样的变异株就变成了南非豪登省新冠感染病例里的绝对优势变异株，其增长速度十分迅猛，到了11月26日，WHO也就是世界卫生组织把它定义成了第五种“关切变异株”，也就是of，VOC，还为其取了采用希腊字母称做奥密克戎的变异株的名字。

到现在为止，奥密克戎变异毒株已在80多个国家被发现，我国的天津，还有广州，以及长沙，也都相继发现了奥密克戎变异株感染的输入病例。

在美国，于12月18日，奥密克戎已然占到美国新增病例的73%，奥密克戎已然成为当地主流毒株，世界卫生组织也表明，一旦进入社区蔓延，奥密克戎感染病例数平均1.5至3天就会翻一番。

于美国，在12月18日之时，奥密克戎已然占据美国新增病例的73%，奥密克戎已然成为当地主流毒株。

奥密克戎致使全球发出预警，缘由在于其变异位点数量相较于其他变异株多出许多，奥密克戎变异株全基因组存在大约50个变异位点，于新冠病毒的刺突蛋白部分，也就是S蛋白部分，有着超过30个变异点。

新冠病毒所具有的刺突蛋白，是其最为关键重要的部分，它承担着识别这个动作，并且还要结合宿主细胞表面的受体，它宛如一把能够打开人体大门的钥匙一般，在病毒开始产生感染情况的第一步发力，发挥着重要的作用。

曾有之前的研究认为，倘若新冠病毒S蛋白出现、又或者发生突变，这便提示免疫逃逸能力会增强；然而奥密克戎变异株同时存在“++”这三重突变。除此之外，奥密克戎变异株还存在其他许许多多可能致使部分单克隆抗体中和活性降低的突变。再者，突变的叠加有可能让部分抗体药物对奥密克戎变异株的保护效力降低。

“抗”住了变异株

对那些单克隆抗体药物失效的担心，也获得了一些研究的证实。12月9日，北京大学的谢晓亮研究组，通过预印本论文网站，上传了一项研究结果，该结果检测了奥密克戎的RBD突变，对九种获得监管部门授权紧急使用的单抗药物的影响。

从针对奥密克戎变异株的中和实验结果情形来看，礼来、再生元、阿斯利康的联合单抗各自分别一定程度地呈现出失效状况，唯独Vir - 7831与DXP - 604能够对突变株起到抑制作用。其中，GSK联合Vir所研发的Vir - 7831有其来源情况，它是从SARS康复者血清里分离得到的，属于保守位点范畴；而DXP - 604是国内药企丹序生物与北大谢晓亮团队共同研发的单抗药物，当下正在国内开展二期临床试验。

此外，有资料显示在腾盛博药获批的联合疗法里，其中的抗体BRII - 196对奥密克戎起失活作用，然而却并未展示出另一个抗体BRII - 198与此相关的功效结果。

12月8日，首个国产新冠中和抗体联合疗法在中国获得批准，此药物由腾盛华创医药技术（北京）有限公司所开发，是新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196），以及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）共同构成的。

腾盛博药于12月12日发布公告，称联合疗法里的安巴韦单抗，对抗“奥密克戎”变异株的活性明显下降，然而罗米司韦单抗却不受“奥密克戎”变异株的影响，最终，这一联合疗法维持了对“奥密克戎”变异株的中和活性。

藤盛博药，于12月21日举办了一场记者会，则有藤盛博药生物科技有限公司之高级副总裁，同时身为生物制药部门负责人的朱青宣称，依据清华大学实验室里未曾发表过的数据，可知安巴韦单抗，也就是BRII - 196，于中和“奥密克戎”突变株之际，其活性是有所降低的，不过依旧存有一定的抑制成效，在高浓度情形下仍旧能够抑制超过90%的病毒。然而罗米司韦单抗，于中和野毒株以及“奥密克戎”突变株之时所展现出的活性，完全没有发生变化，并且“在图表上完全是重合在一起的。”。

朱青另外说道，“同样的数据，已经被不同实验室给证实了，这些实验室，包含着哥伦比亚大学实验室，还有美国食品药品监管局也就是FDA的独立实验室，”据了解得知，这一联合疗法在美国的上市申请，已经处在审批的后期啦。

在12月9日这一天，北京大学的谢晓亮研究组，借助预印本论文网站上传了一项研究成果，该研究成果检测了奥密克戎的RBD突变，对九种获得监管部门授权紧急使用的单抗药物所产生的影响。

“双保险”

事实上，在12月8日获批准的国产新冠中和抗体疗法，乃是2种单克隆抗体开展的联合运用。还有人将这种药物研发形式称作“鸡尾酒疗法”。

科学家于药物研发早期筛选抗体之际，所采用的研发策略，不是选择一个抗体，而是要挑选一对抗体，用以应对新冠病毒极有可能出现变异的状况，毕竟新冠病毒是一种RNA单链冠状病毒，在传播进程当中极易发生错配进而变异。

“病毒进入细胞，这是一个极为复杂的过程。”张林琦，清华大学全球健康与传染病研究中心，以及艾滋病综合研究中心主任，表示，第一步，新冠病毒S蛋白的受体结合区域，也就是RBD，会如同钥匙一般，与人体细胞里的ACE2受体，此受体相当于锁眼，相结合从而打开大门，进而开始复制以及繁殖。联合疗法中的安巴韦单抗，正是在这个环节发挥其作用，去阻断病毒与受体的结合。

但这只是病毒感染途径里的头一步，病毒跟受体相结合后，得出现一连串的变构，才可达成自身跟细胞的完全融合，到这时候，联合抗体疗法当中的罗米司韦单抗便开始起效。

张林琦说，选出这两个抗体，它们有着不一样的机制，还能够结合病毒的不同部位，于不同阶段起到阻断病毒的功效，这种组合拳的相互协作，致使安巴韦单抗/罗米司韦单抗这对抗体在抑制病毒进入细胞的进程里，以及应对持续出现的多种变异株方面，发挥了预期的效能。

当下，该药物针对奥密克戎毒株的活性，主要是依靠体外嵌合病毒实验所获取的结果。朱青告知南都记者，国内相关单位正帮忙联络资源，腾盛博药也在积极寻觅合作伙伴。后续会在动物身上检测抗体于体内的活性，最快在一两周内能够开展动物实验，期望在不久之后能向外界分享这部分数据。

抗体的筛选

安巴韦单抗以及罗米司韦这两种单克隆抗体，事实上是从新冠肺炎康复者血液样本里分离出来的，人体自身乃是一台强大的“免疫机器”，一旦病毒入侵，我们的免疫系统就会开始运作，其中有一支大军，也就是免疫B 细胞，在识别外来的“敌人”之后，会合成并分泌一种特殊的免疫球蛋白分子，这些蛋白分子能够去跟病毒，也就是抗原，发生特异性结合，进而阻止病毒跟其他人体细胞相结合，它们被称作“中和抗体”。

但每一个B细胞仅仅能够制造出一种特定抗体，人体之中的B淋巴细胞所产生的抗体数量可达成千、上万乃至上亿。呈现在科学家以及药物研发者面前的任务，乃是于众多新冠中和抗体里挑选出抗病毒能力最为优良的单克隆抗体，接着借助人工改造，进一步提高抗病毒能力，延长半衰期，最终经由生物工程进行大规模生产，制备成为单克隆抗体药，又或者是由多种单克隆抗体所构成的“鸡尾酒疗法”。

研制出了这般的单抗，一旦病毒再度侵袭人体，医生能够把单抗药物注入人体之中，于免疫力系统给予高效率的 “助力团队”，而这便是中和抗体药物的原理所在。

虽说这些单抗药物是人体免疫自然生成的，然而药物研发的进程并非轻松。首要的难题在于，在数以万计的中和抗体里怎样筛选出最出色的那一项。要是盲目寻觅，那就如同“大海捞针”一般。鉴于此，清华大学全球健康与传染病研究中心以及艾滋病综合研究中心主任张林琦想出了一种办法，制作一个“钓饵”，也就是与新冠病毒表面蛋白有着极高相似度的特定蛋白，有了这个，便能够把表现优异的备选新冠病毒的单克隆抗体“钓”出来。

那是在2020年1月31日，这种“钓饵”被研发了出来，之后它火速发往了深圳市第三人民医院的研究团队，该研究团队利用它，从国内感染新型冠状病毒患者的康复期血液B细胞中，成功“钓”出了具有高效中和能力的抗新冠病毒单克隆抗体，一共有206株。

于2020年2月9日，206株抗体及其编码基因被送至北京清华园。随后，张林琦的任务乃继续进行筛选，自这些抗体之中分离出抗新冠病毒的最优单克隆抗体及其编码基因。张林琦曾向媒体阐释，要挑出杀伤力最为强大的“战士”，获取这些“战士”的基因，进而借此得到大量复制最具杀伤力抗体的根本模板。

在这206株抗体里，研究者先是找到了BRII - 196，而后又找到了BRII - 198。2020年4月11日，研究团队明确了我国首个抗体组合疗法BRII - 198的药物研发思路，并且和腾盛华创等企业正式合作去推进抗体组合疗法药物的开发及临床试验。

大分子还是小分子？

针对新冠肺炎治疗药物的研发，主要划分成大分子中和抗体药物，以及小分子化学药物几个类别。

张林琦说，抗体是人体自身所产生的天然杀伤武器，其对于病毒具备精准的靶向性，进而言之，在抗病毒这一方面，其并不逊色于其他类别抗病毒药物，其中涵盖小分子药物以及肽类药。

腾盛博药公司总裁兼大中华区总经理罗永庆作出解释，大分子中和抗体药物借助注射能够迅速达成最高的血液浓度，进而快速中和病毒。针对在人体内复制极为迅速的病毒来讲，中和抗体药物所能发挥的抑制作用更佳，这属于中和抗体具备的一大优势。

具体来讲，国产联合疗法所选用的注射方式为静脉滴注。“某些被批准上市的中和抗体是通过皮下或者肌肉进行注射 ，在肌肉或皮下注射之后 ，需要花费数天至一周的时间 ，才能够达到血清里的最高浓度 ，存在有可能错过最佳治疗时机的情况。然而 ，安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法采用的是单次静脉给药 ，在静脉注射之后 ，能够迅速达到最高的药物浓度 ，从而抓住最佳治疗时机。”朱青说道。

此外，中和抗体本身也存在预防用的使用情景。罗永庆讲了这么个情况，按照已有的研究结果来看，安巴韦单抗与罗米司韦单抗联合疗法一旦进入人体之后，能够形成大概9至12个月的免疫时长。在国外，已经有3款用于预防的中和抗体获得了批准，它们和疫苗相互补充，适用的人群涵盖这类一些存在基础疾病的人群，又或是存在肥胖等致使免疫反应不好的人群，除此之外，还包括肿瘤患者，以及艾滋病患者等免疫能力处于低下状态的人群。

张林琦说，我们对药物于预防层面的作用怀有极大的期待。当下，关于这对抗体在预防方面作用一事，乃是依靠科技部提供支持，经由中国工程院院士钟南山去开展临床研究，适用人群之中同样涵盖了一些免疫缺陷患者。

小分子药物的确存有自身优势，它常常是一种能够抑制病毒复制所需的酶，或者借助抑制复制进程里的关键步骤，以此来降低病毒复制的载量，其具成本较低、口服便利的优势。

那种情况下，大分子药物与小分子药物属互补关系，二者有不一样的使用场景，还有不同的使用途径，我们期望能有更多获得批准上市的药物，从而去控制新冠疫情的发展态势”，罗永庆讲道。

当下，在全球范围之内，能够拿出临床相关数据的，针对新冠的小分子口服药存在两家，其中一家是默沙东公司所研制的莫努匹拉韦（），另一家则是辉瑞公司所研发的帕西洛韦（）。

11月3０日，全球首款新冠口服药莫努匹拉韦获得了美国食品药品监督管理局也就是FDA的紧急使用授权，不过只限定在高风险人群范围里使用。默沙东提交的完整试验数据表明，莫努匹拉韦对于治疗新冠患者的有效性仅仅是30%，比早期研究的50%要低。辉瑞12月14日称，最终分析依旧显示其新冠口服药在防止高危病人住院以及死亡方面有着89%的效果，只是对缓解温和症状效果欠佳，该口服药对于快速传播的奥密克戎变体也依旧是有效的。截至发稿，该药物在全球尚未获批上市。

从抗体药物这个领域来讲，当下在全球范围之内，已经有4个中和抗体药物获得了批准。张林琦进行介绍时表明，借助先进的生物工程修饰方式，研究人员能够让抗体在体内留存的时间变得更长，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法“在有效性这一方面，以及穿透组织的能力方面，还有长效性方面均具备优势”。

朱青还提及，安巴韦单抗与罗米司韦单抗联合疗法运用了一种改造技术，该技术使得抗体在血液里的循环得以增加，并且增加了进入各异组织器官的药物分配，特别是能够增加进入肺部的抗体浓度，进而提升对疾病的治疗效果。

采写：南都记者吴斌 发自北京