鸡尾酒疗法贵吗 鸡尾酒疗法费用揭秘：CAR-T联合移植，价格到底有多贵？

鸡尾酒疗法贵吗 鸡尾酒疗法费用揭秘：CAR-T联合移植，价格到底有多贵？

于今日，所予以分享的是一篇，于4月11日在线发表于《 and 》的文献，其通讯作者乃是周剑峰教授以及黄亮教授，该文献题目为“ of B-cell with TP53 with CAR T-cell or in with ASCT”，谨拿着此来缅怀以及致敬那备受尊敬的周剑峰教授。

背景

“基因组的守护者”之称的TP53基因，是关键抑癌基因，在应激状态下能调节细胞周期阻滞，能调节DNA修复途径，能调节凋亡死亡，能调节衰老，还能调节自噬。TP53是人类恶性疾病里最常被破坏的基因，侵袭性B - NHL患者中，20%到25%的TP53基因会出现改变，而且R/R B - NHL中TP53突变发生率更高。同时，TP53改变致使的基因组不稳定，会诱导癌症的化疗耐药以及进展。TP53遭破坏，能参与淋巴瘤的形成以及治疗耐药，且在弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他淋巴恶性肿瘤复发之际会增加。在其中，大约30 - 50%的患者身上能检测到TP53基因改变，涵盖TP53突变以及del(17p)，并且多数在治疗后预后欠佳，即便在大剂量治疗(HDT)/ASCT之后，这些患者的预后依旧不好。

CAR-T细胞疗法为复发/难治性（R/R）B-NHL患者带去了高缓解率，可是在TP53改变的R/R B-NHL患者当中，CAR-T细胞疗法的效果还是不明确的，特别是双靶点CAR-T的效果。

作者过去进行了两项研究，一是评估CD19/22 CAR-T（/22 T）细胞疗法单独用于B细胞恶性……应用这二者用于对TP53突变患者去评估疗效和 患者制定治疗决策故而此次报道系统 肿瘤性疾病中的应用，二是评估联合ASCT治疗在B细胞恶性肿瘤中的作安全性。 用，研究A单独进行，研究B联合ASCT治疗，为了评估TP53基因破坏的预后效应并为。

研究结果

患者

在两项研究里，有257例R/R B - NHL患者，其中123例被筛选了TP53改变状态，这一状体涵盖TP53突变以及del(17p)，并且在60例患者当中确认存在TP53改变。

参与研究A，也就是CD19/22 CAR-T单独治疗的实例中，有32例患者，占比48.5%，他们携带TP53改变，这部分被归为B组，另外有34例患者，占比51.5%，他们并未携带此种改变，这部分属于A组；在研究B，即CD19/22 CAR-T联合ASCT的情况里，有28例患者，占比49.1%，携带TP53改变，这部分是C组，而有29例患者，占比50.9%，未携带该改变，这部分为D组。

表1列有患者基线特征，4组之间所有特征是平衡的，两项研究TP53改变的患者里，7例曾接受过ASCT，其中1例在研究B中，所有患者有可测量病灶，11例在入组时显出疾病稳定或进展，值得留意的是，虽入组时显示SD/PD，5例患者在C组占17.9%仍入组了研究B也就是ASCT组。

TP53的杂合子基因发生突变，并且或者存在缺失，情况如图1a所示，总共有42例患者，这42例（占比70.0%）携带TP53突变，或者是仅带有唯一的del(17p)，有着27例展现出TP53突变，占比为45.0%，另有15例呈现缺失，占比25.0%，情况如图1b，其余的18例也就是30.0%的病例存在双等位基因TP53畸变，在已确定的51个突变当中，45个即为88.0%位于DNA结合域，也就是DBD，这里是氨基酸101到294的范围，如图1c所示 。此外，有6例出现复合杂合突变，占10.0%；2例患者存在种系TP53变异，占3.3%。共有40例病例发生TP53失活的功能缺失改变、拷贝数丢失或截断减少，占66.7%。依据治疗策略，也就是研究A与研究B的对比，或者不同的临床结局，即应答者与非应答者的区分，又或者无复发与复发的差异，其TP53突变模式都是相似的。

治疗

针对A患者展开的研究中，其接受的T细胞数量为4.1(1.4 - 8.9)×106/kg ，还有一次接受的T细胞数量是6.0(1.0 - 11.4)×106/kg 。研究B所采用的剂量与之相似，具体为，一次是4.0(1.0 - 12.6)×106/kg T细胞，另一次是4.0(0.8 - 10.0)×106/kg T细胞 。其中，T细胞的中位生产时间为13天，还有的那部分 T细胞的中位生产时间是12天 。而这两种 T细胞的平均转导效率，一个为46.2±19.6%，另一个为47.6±20.4% 。CAR-T细胞的平均活力率，其中一种T细胞呈现为92.7，并且上下浮动幅度是2.5%；另外一种T细胞情形是呈现为93.1，其上下浮动幅度为3.4%。

一共是37例患者，其中，T细胞的CD4/CD8比值是1.8±0.1，T细胞的CD4/CD8比值是1.8±0.2。两项研究里，不同组之间的外周血，以及T细胞剂量，具体情况见表1，达扩增峰值的中位时间，还有扩增峰值拷贝数类似，这就表明两项研究中和T细胞的动力学，以及扩增是一致的。另外，研究B中，自体干细胞也就是CD34+细胞的中位剂量是7.4(2.2 - 13.0)×106/kg。/22 T细胞混合物一般在第+ 3天开始给药。针对B患者展开的研究里，造血干细胞均成功实现了植入，其中，中性粒细胞植入的中位持续时间是12天，血小板植入的中位持续时间则为16天 。

/22 T鸡尾酒疗法治疗效果（研究A）

在针对A展开的研究里头，57例也就是占比87.7%的/处于22例的T细胞治疗达成了ORR。这里面有31例也就是占比47.7%的CR，并且在伴有或者不伴有TP53遭破坏的患者相互之间，最佳的ORR不存在显著的差异。（B组是87.1%对比A组的88.2%，P = 0.927，见图2a ）。除此之外，在末次进行随访的时候，15例患者也就是占比48.4%的维持了初始缓解的状态，然而16例病例也就是占比51.6%的出现了疾病进展。

在伴有TP53破坏的患者当中，也就是B组，进行了中位随访，时长为16.7个月，此时中位疾病缓解持续时间和总生存期并未达到，相关情况可见图2b，d 。中位无进展生存期是14.8个月，此情况见（图2c） ；24个月时无进展生存期和总生存期的估计值分别是48.4%以及56.3%，相关数据参照图2c，d 。此外，需要特别予以留意的是，在接受/22 T细胞鸡尾酒疗法进行治疗的患者里，TP53野生型以及TP53改变组的疾病缓解持续时间、无进展生存期和总生存期都是相当的，具体情况如图2b–d所示 。

另外，不管TP53基因处于何种状态，研究A里头的54例R/R患者，在最佳ORR、DOR以及生存期趋势方面，都是相似的。同样地，对于TP53改变的各个功能学分类情形而言，其最佳ORR还有生存特征（图3a–h），在不同风险水平的患者当中，也都是一样的，这表明/22 T细胞治疗能够战胜TP53破坏在侵袭性B细胞淋巴瘤里所产生的负面作用。

/22 T联合ASCT效果更佳

于28例伴有R/R侵袭性B-NHL且并发TP53改变的患者里（此为研究B中的C组），26例（占92.9%）在接受ASCT联合/22 T细胞混合治疗（即研究B）之际获得最佳ORR，其中包含23例（占82.1%）CR（见图4a）；中位随访时长为21.2个月，中位DOR、PFS以及OS均未达成（见图4b–d），24个月的PFS和OS估计数值分别是77.5%和89.3%（见图4c，d）；在末次随访之时，22例（占78.6%）维持初始缓解而6例（占21.4%）疾病出现进展 。很让人感到诧异的是，在和/22 T细胞鸡尾酒疗法（也就是B组）互相比较时，ASCT联合CAR-T细胞疗法之后（此为c组），DOR（P等于0.040，参照图4b）、PFS（P等于0.024，能看图4c）以及OS（P等于0.012，见图4d）都明显有所增多 。

用ASCT联合/22 T细胞鸡尾酒疗法去治疗的TP53野生型患者，以及用同样疗法治疗的TP53改变患者中，最佳的ORR是一致的，最佳的DOR是一致的，最佳的PFS是一致的，最佳的OS也是一致的，情况如图5a–d所示。另外，在TP53改变的每个功能学分类系统里，对于研究B的患者而言，在不同风险水平下，最佳ORR并没有显著差异。

同样，在具体针对并发TP53改变的R/R患者当中，有关ASCT联合/22 T鸡尾酒治疗的最佳缓解（P ，句号前的内容实在不完整，无法精准改写完整句子，请补充完整信息 标点符）。< 0.001）和DOR（P = 0.039）更优，而PFS（P = 0.086）和OS（P = 0.076）有更优的趋势。此外值得注意的是，在研究B中，入组时为SD/PD的患者中，最佳ORR和最佳CR率分别为100%和80.0%；而在入组时为PR或PD/SD的患者中，PFS（P = 0.892）和OS（P = 0.510）均相似，表明即使入组时为SD/PD的患者，ASCT联合CAR-T细胞疗法也可获得持久缓解。

安全性

两项研究里观察到的安全性特征是相当的（见下表），其中最常见的不良事件乃是血细胞减少，它涵盖了中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少以及贫血。鉴于预处理方案存在差异，研究B里的贫血和重度血小板减少相较于研究A而言更为常见。另外，这两项研究之间并未发现其他不良反应出现显著差异。在研究A中，有4.54%的患者发生≥3级感染，在研究B中，有7.14%的患者发生≥3级感染。研究A中有1例患者发生5级感染（侵袭性真菌感染），且在30天内死于脓毒性休克。

两研究里的多数患者出现了CRS，其中研究A里是90.9%，研究B里是94.7%。研究A的患者中，CRS的中位发生时间是输注后的第4天，中位消退时间是第10天；研究B中，CRS的中位发生时间是第5天，中位消退时间是第9天。C组患者的重度CRS（≥3级）发生率比B组低（10.7%对比37.5%，P = 0.020），这表明联合ASCT能够降低/22 T细胞鸡尾酒疗法的严重CRS风险。

研究A里免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率是9.1%，研究B中该综合征的发生率为19.3%，两项研究中此综合征的发生率相近。另外，两项研究范围内，不存在患者因CRS死亡的情况，也没人发生重度（≥3级）的状况。

讨论

本次进行的研究，属于首次针对22 T细胞鸡尾酒疗法，以及将其与ASCT联合用以治疗TP53遭到破坏的R/R B细胞淋巴瘤的有效性展开对比，其结果显示，22 T细胞鸡尾酒疗法在患者群体当中具备有效性，更为关键重要的是，ASCT联合CAR T细胞治疗能够对长期预后起到改善作用。此项研究同时还表明，除去TP53遭到破坏的B细胞淋巴瘤之外，这种联合策略还能够被应用于具备不良临床病理学或者遗传学特征的侵袭性B细胞淋巴瘤。