神奇的鸡尾酒疗法，能否歼灭肿瘤？

神奇的鸡尾酒疗法，能否歼灭肿瘤？

当一些癌症药物和免疫疗法配对时，可能会更好地发挥作用。

这并不只是将药物碾碎放在一起。这个领域正在迅猛发展。

在癌症研究领域，没有任何一项成就能像大幅降低儿童白血病死亡率那样，激发起人们的敬仰之情。自20世纪60年代至今，研究人员不懈努力，使得急性淋巴细胞白血病患者中存活下来的儿童比例从原先的约10%攀升至如今的90%左右。

然而，有一点往往被忽视，那就是在对抗这种最为普遍的儿童癌症方面取得的显著进展，并非依赖于新药或新技术的创造，而是通过对现有工具的重新审视来实现的：我们持续深入分析不同药物之间的相对优势，并谨慎地制定策略，探讨如何以联合治疗的方式最有效地将它们结合使用。

这并非仅仅是简单地将药物研磨混合，正如美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的医疗肿瘤学家Jedd所言，这涉及到对药物作用机理的深入理解，以及明确何时使用何种药物的重要性。

这一成果在当代癌症研究领域具有显著价值。一种创新的免疫治疗手段——旨在激活人体免疫系统对抗癌细胞——再次激发了人们对联合治疗前景的期待。当所谓的检查点抑制剂药物单独使用时，已在医学界引起了广泛的振奋。目前，众多实验已将提升免疫力的药物进行混合使用，亦或将之与放疗、化疗、抗癌病毒及细胞治疗相结合。“该领域正迅速进步。”这是斯坦福大学儿科癌症免疫疗法项目负责人所言。

进军免疫疗法领域

1996年，得克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家，目前在此机构工作的他，成功证实了一个重要发现：阻断名为CTLA-4的检查点蛋白，可以增强小鼠抵御肿瘤的能力。这一成果揭示了重新激活T细胞（免疫系统在抗击癌症时的主要力量）活力的可能性，为战胜癌症提供了新的策略。

2011年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了一种名为易普利姆玛的检查点抑制剂，该药物能够抑制CTLA-4，并用于晚期黑色素瘤的治疗。然而，这一疗法带来的效果并不显著：大约只有20%的患者从中获益，平均生存时间的延长不足4个月。尽管如此，仍有少数患者在接受治疗10年后依然存活。这种药物与众多新型抗癌药存在显著差异，后者往往能在短时间内为更多患者带来益处，却难以引发持续的疗效。

易普利姆玛在众多临床试验中的检查点抑制剂中位居前沿。纽约百时美施贵宝公司，作为该药物的研发者，不久后便获得了对纳武单抗这一药物的审批。纳武单抗能够抑制PD-1蛋白。与此同时，众多其他企业也纷纷投身于免疫疗法的研究，其中包括来自加州大学洛杉矶分校的学术界人士。他们表示：“我们研究团队对于转向这一领域感到非常兴奋。”自2012年起，我关注了检查点抑制剂的表述，显而易见，这一举措将带来深远的影响。

尽管检查点抑制剂家族正在迅速壮大，但这些药物却面临着一个令人失望的共同问题：只有少数患者能够享受到病情的持续缓解。例如，对于前列腺癌或胰腺癌等疾病，即便患者对药物产生了反应，其效果也是微乎其微。

深入研究揭示了潜在的原因：众多对药物效果不佳的患者已开始接受治疗。从医学角度解释，即他们体内的肿瘤并未出现炎症。研究人员推测，若能首先激发T细胞的此类反应，并将这些细胞引导至肿瘤周边，那么通过使用检查点抑制剂，或许能够获得更为显著的疗效。

认识到这一点，一股对药物组合进行试验的狂潮逐渐兴起。放射治疗以及某些化学疗法能够有效消灭大量肿瘤细胞，进而促使产生蛋白质，这些蛋白质随后可能被免疫系统识别为异己，并激发免疫系统对其进行攻击。而含有这些蛋白质的疫苗，同样能够达到类似的效果。可以说，在某种程度上，人们可以得出这样的结论：几乎所有的药物都能够与免疫疗法实现良好的协同作用。”说，“但很明显，我们知道并非所有都能成功。”

组合药物接受测试

首批参与测试的混合药物中，有一款由两种免疫治疗手段构成，分别是易普利姆玛和纳武单抗。这两者的治疗目标一致，都是使T细胞进入静默状态，然而它们实现这一目的的手段却迥异：CTLA-4通过阻止T细胞的激活来达到目的；而PD-1则是在T细胞侵入肿瘤及其周围环境后，对其进行阻拦。若对小鼠使用能够抑制这两种蛋白的化合物进行治疗，其结果将是炎症反应更为剧烈的肿瘤。有充分依据让人相信，若能同步抑制这两种因素，T细胞在摧毁肿瘤的过程中将更为得心应手。来自纪念斯隆·凯特琳癌症医院的肿瘤学专家如是说。

易普利姆玛与纳武单抗联用，显著提升了晚期黑色素瘤患者对治疗的反应率，从单用易普利姆玛时的19%上升至58%。尽管这种联合用药可能带来更严重的副作用，内科医生们正努力掌握如何应对免疫疗法可能引发的反应。

一般情况下，单独使用易普利姆玛对肺癌患者并无显著疗效，然而目前研究团队正着手测试纳武单抗。他们表示，在常规研究中，通常无需费神探讨那些单独使用无效药物所组成的混合方案。

他同时指出，一种创新技术正在免疫学领域奠定基础，然而，部分研究人员对此表示忧虑，认为这项研究可能徒劳无功。目前，科学家们正在尝试将其他检查点蛋白，例如TIM-3和LAG-3的抑制剂，与阻断PD-1的检查点抑制剂相结合，以进行进一步的实验测试。

研究人员历经长期探索，尽管在临床试验中屡遭挫折，但癌症疫苗的研究或许即将迎来新的转机。目前，已有超过20项试验开展，这些试验均采用了检查点抑制剂来开发新的癌症疫苗。

一些具有潜力的药物组合在临床观察中意外地被揭示出来。约翰斯·霍普金斯大学的研究团队正在进行一项旨在改变染色体化学标记的表观遗传学药物实验。他们把对现有药物无反应的一小部分肺癌患者纳入了纳武单抗的临床试验。令人惊喜的是，其中有五名患者对治疗产生了积极反应，这一比例远超预期。这一发现成为了2013年启动并持续进行的临床试验的起点。该试验致力于探究表观遗传药物与免疫疗法的联合应用。目前，前期研究已经揭示了表观遗传药物对免疫反应产生影响的证据。

或能带来真正的进步

这些偶然取得的观察或许能够引领真正的突破，“我们正赶上了一股热潮。”然而，要充分挖掘这些组合的潜力，我们亟需开展更为周密设计的临床前研究，以作为人类研究的坚实基础。正如对组合化疗的关注促进了儿童白血病的治疗进展，目前这股热情同样需要经过精心策划，以便研究出疗法的最佳搭配以及适宜的时间安排。

这类药物称作靶向治疗，其发展也深受免疫疗法的强烈影响。当这类针对特定突变蛋白的药物被带有相应突变的患者使用时，往往能获得较高的疗效，然而肿瘤却往往逐渐对这些药物产生抗性，进而复发。研究者们推测，将靶向治疗与检查点抑制剂结合使用，有望同时实现较高的疗效和长期的病情控制。

黑色素瘤的早期靶向治疗手段之一，便是针对促进肿瘤生长的BRAF蛋白上特定变异的抑制药物。然而，在临床试验中，当受试者出现潜在肝损伤的迹象时，将此药与易普利姆玛混合使用的初步尝试便被终止。幸运的是，并未造成人员伤害，但这对于部分人而言，却是一个警示：药物联合使用可能带来意想不到的副作用。这给我们带来了宝贵的经验教训，意味着事情并不像我们原先所认为的那样容易。

安德森癌症中心的癌症研究者们指出，在临床试验过程中，对样本采集的细致关注至关重要，这有助于科研人员尽早发现潜在的毒性问题。他们强调：“我们只关注临床终点，这是不正确的。”并进一步表示，“在试验的执行上，我们必须变得更加机智。”

在最近的实验尝试中，我们试图将免疫治疗与针对特定细胞通路的药物进行联合应用。这种通路使得某些癌细胞能够迅速进行分裂。该通路的功能受到MEK蛋白的调节，对于那些存在通路中突变基因的恶性肿瘤，治疗过程将会面临极大的挑战。

该途径对于T细胞的成长同样极其关键，故正积极研究确定治疗的最佳时机。一种策略是采用MEK抑制剂使小鼠体内的肿瘤变得沉默，进而触发抗原的释放。在此之后，他将耐心等待，直到T细胞的反应能力恢复。在实施免疫疗法之前，他强调要确保在关闭该信号通路的过程中，不会意外激活免疫系统。

以积极的心态审视这些实验，然而他亦敏锐地察觉到，这些药物组合的效果或许存在一定的局限性。他从中发现了一个警示性的案例，那是一种针对早年研发的药物。这种药物主要对那些EGFR蛋白存在突变的患者有效。研究人员耗费了长达十年的光阴，试图找到能够使原本无反应的患者转变为敏感者的药物。如今，一个明确的事实是，可能并不存在这样的治疗靶点。“我期望我们不会陷入相同的回应模式，然而，我们必须对搜集到的信息保持高度警惕。”

（转化医学网）