陆荫英教授首次报道！乙肝感染相关肝细胞癌患者免疫、靶向治疗引关注
乙肝病毒再激活是乙肝相关肝细胞癌患者接受系统抗肿瘤治疗时常见的并发症，容易引发肝炎，进而导致抗肿瘤治疗被迫中断，最终影响治疗效果。最近，解放军总医院第五医学中心的陆荫英教授及其团队完成了一项研究，该研究旨在探讨TKI联合PD-1抑制剂与TKI单药治疗肝细胞癌患者对乙肝再激活的不同影响，研究成果已正式发表在某杂志上。
这项工作考察了解放军第五医学中心近些年系统治疗的499名中晚期HCC病患，回顾性剖析了他们的资料，依据三种不同的乙肝再激活标准，分别是A标准，即HBV DNA数值比初始值至少上升一个数量级，B标准，即HBV DNA数值比初始值至少上升两个数量级，C标准，包含两个条件，其一为HBV DNA较初始水平提升两个数量级以上，其二为原本检测不到HBV DNA的患者数值上升三个数量级以上，首次全面细致地研究了HCC病患在接受系统性肿瘤治疗期间乙肝病毒再激活的现象，并分析了这一现象与肿瘤治疗效果之间的关系。本文特别整理主要研究内容如下，以飨读者。
研究概要
采用免疫与TKI联合疗法的患者群体，较之仅接受TKI药物治疗的群体，表现出更高的乙肝病毒再激活风险，具体情况参见图1。
参与此项研究的患者里，TKI组有296人，联合治疗组有203人，依据A、B、C三种不同标准界定的乙肝再激活现象的发生率分别是27.7%（涉及138人）、14%（涉及70人）以及2.6%（涉及13人）。TKI组在三个月、六个月、十二个月时的乙肝再激活累积比例分别是七点八、十二点八、二十一三点，联合治疗组对应数值为九点九、十九点二、三十点，依据定义A进行比较
图1. K-M生存曲线--单药组与联合组乙肝再激活的比较
不同定义的乙肝再激活相关风险因素不完全相同（表1）
Cox比例风险模型分析表明：通过方法一开展的多重变量研究指出，联合干预（风险比值为1.41，95%置信区间为1.00至1.99，p值为0.05）、丙氨酸转氨酶水平超过40单位每毫升（风险比值为1.50，95%置信区间为1.05至2.16，p值为0.03），以及肿瘤尺寸超过五厘米（风险比值为1.58，95%置信区间为1.10至2.28，p值为0.01），均为乙型肝炎再次发作的独立危险因子。应用定义B情况下，联合治疗(HR 1.78, 95% CI 1.09-2.92, p = 0.02)是一个独立风险因素，同时乙肝表面抗体呈阴性(HR 2.57, 95% CI 1.16-5.67, p = 0.02)也属于独立风险因素。采用方案C进行诊疗期间，PD-1阻断剂与靶向激酶药联用，是导致乙型肝炎再次活动的一个独特危险因子，其比值比为3.47，95%置信区间为1.08至11.14，显著性水平为0.04。
表1. 乙肝再激活的多因素分析
乙肝再激活与肿瘤恶化显著相关（图2）
HBV再激活状态的患者群体，比未激活状态的患者群体，肿瘤恶化现象更为普遍，同时其生命延续时间也显著降低。
图2. K-M生存曲线--乙肝再激活与预后相关性
乙肝再激活后是否更换抗病毒方案有待进一步探讨（表2）
依据乙肝再发后是否调整抗病毒医治方法实施分组，接着追踪观察三个月，对比两组病患的乙肝再发情形、病毒清除状况以及癌症恶化情形。研究发现，两组病患在乙肝再发情形、病毒清除状况和癌症恶化情形上没有显著区别。
表2 乙肝再激活患者不同抗病毒计划的比较
联合用药方案与单独使用TIK药物相比，在显现HBV指标异常及HBV DNA数值增长方面更为显著，具体数据参见表3
持续抽取病患血液样本，检测并对比TKI独立用药班次与合并用药班次之间、乙肝及乙肝病毒脱氧核糖核酸的变动状况。调查发现：采用TKI联合PD-1阻断剂方案的患者，乙肝复发现象的出现比例、pg RNA水平以及增长幅度，均显著大于TKI单独应用的病患群体（分别为25%对比10.5%、20.5%对比5.3%、11.4%对比5.3%）。
表3 联合组与单药组对3种乙肝标志物的影响
研究总结
陆荫英教授的团队将PD-1抑制剂和TKI药物的联合方案，同TKI药物的单独使用，针对乙肝再激活的情况进行了对比研究，研究结果揭示出，联合治疗的方式要比单独用药更容易引发乙肝的再次活动。
这项研究首次运用多种乙肝再激活标准进行探讨，其设计理念不仅克服了以往研究仅依赖单一标准的局限，也为未来选择乙肝再激活标准提供了重要借鉴意义。
这项研究首次揭示乙肝复发与肝癌患者预后的关联性，这一成果为学术界深入分析乙肝的致癌或助癌机制、抗肿瘤药物对乙肝药物及病毒复制过程的作用提供了新方向。
这项研究还深入研究了乙肝再度活跃时，调整抗病毒和抗癌治疗措施与其他乙肝指标之间的关系，以及这些调整对清除病毒的效果，为临床医生在系统治疗期间遇到乙肝复发的肝细胞癌患者时，提供了关键的指导信息。
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