乙肝 鸡尾酒 【期刊导读】乙肝新药综述，靶向HBV生命周期的药物哪家强？

乙肝 鸡尾酒 【期刊导读】乙肝新药综述，靶向HBV生命周期的药物哪家强？

慢性乙型肝炎病毒持续存在为全球性重大公共健康挑战，当前两种主要抗病毒药物，即核苷类药物与干扰素α，通过科学联合使用，能让部分条件较好的患者实现临床痊愈，成功率可超过八成，然而对于普通情况者、无法耐受干扰素α的群体，治疗方法需要进一步完善，同时需要更多样化的抗病毒药物可供选择。当前针对乙型肝炎的创新药物研制主要聚焦于两个方向，一是针对病毒生命周期的全新干预路径，二是针对机体免疫系统的全新作用机制。根据当前研究进展观察，要实现乙型肝炎的根治，必须同时运用针对这两个环节的药物进行联合治疗。

最近，希腊的专家在某个平台上发布了一篇深度研究，详细分析了针对乙型肝炎病毒生命周期的创新药物，阐述了这些药物在不同环节的作用原理以及关键的临床试验数据，归纳了各种药物的功能特性并展望了未来的研究路径，肝霖君将文章中的核心信息挑选出来，与读者们进行交流。

现阶段研发中的新型抗病毒药物涵盖了多种类型，例如能够阻止病毒进入细胞的药物，有能够抑制病毒衣壳形成的药物，还有小干扰RNA类药物，以及反义寡核苷酸类药物和各类抑制剂，这些药物各自具有独特的性能表现。

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进入抑制剂

钠离子-牛磺胆酸协同转运载体，主要在人体肝脏细胞膜上存在，能够作为乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的共用入侵通道，这两种病毒都是通过这个载体侵入人体细胞内，进而感染肝脏细胞，使用阻断药物可以与该载体发生竞争性结合，从而阻止这两种病毒进入细胞，进而避免肝细胞受到感染。这类药物针对乙型和丁型肝炎联合感染展现出显著效果：一项关键性临床评估显示，每日皮下注射2毫克或10毫克连续四十八个月，能使四成五至四成八的HBV和HDV双重感染者达成病毒及生化层面的改善指标（HDV RNA未检测到或水平降低幅度达2国际单位每毫升以上，且丙氨酸转氨酶数值维持在正常范围）；另一项针对慢性双重感染者的中期研究同样获得了相近的临床效果信息。这种药品已经取得欧盟的批准，可以用来应对HDV的感染情况。不过，针对单纯HBV感染的研究资料不多，对于血液指标的改变作用也不明显。

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衣壳抑制剂（CAMs）

CAMs分为两种类型，其中一种类型由杂芳基二氢嘧啶构成，这种类型能够产生不正常的衣壳构造，促使核心蛋白形成错误的双体，进而导致多种形态的无衣壳聚合物出现，这些聚合物最终会在细胞内部被分解。II类合成化合物包括苯丙烯酰胺、磺胺酰基苯甲酰胺、磺胺酰基吡咯酰胺等，能够促使核心蛋白形成二聚体并组装成形态正常但未包装且缺乏病毒DNA聚合酶的空核衣壳，这些化合物能大幅度减少血液中乙肝病毒DNA和RNA的含量，采用此类药物治疗后大约四周，患者体内乙肝病毒DNA含量会下降两个到三个数量级，同时配合核苷(酸)类似物或α干扰素使用，可以获得更加显著的治疗效果终止干预措施后，往往能检测到HBV DNA和RNA含量的再度升高，而且细胞因子网络对HBV特异性抗原，尤其是核心蛋白，几乎不产生干扰作用。

代表性衣壳抑制剂的抗HBV研究结果

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小干扰RNA（）

和反义寡核苷酸（ASOs）

这种分子由两条链组成，其最佳长度为21个碱基单位，能够借助转录后基因压制机制来阻断乙肝病毒的活动。另一种分子是单链的脱氧核糖核酸，其长度介于8至20个碱基之间，依据碱基配对规则，能与特定基因或信使RNA片段精确对接，从而终止乙肝病毒的基因功能。尽管这种单链脱氧核糖核酸能显著减少病人体内的病毒指标，不过成功根除病毒的患者所占比例并不突出。这种疗法持续四十八天，能让将近三成的病患体内病毒消失，并且实现HBV DNA转阴，不过，在疗程结束后再追踪二十四种星期，这个比例会跌到百分之一以下，显示出效果不够稳定可靠。这种药物同时也能削弱ASOs降低过高数值的能力，因此具备抑制免疫的效果，进而帮助身体自身的抗HBV免疫机制重新建立起来。

代表性和ASO的抗HBV研究结果

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抑制剂-核酸聚合物（NAPs）

NAPs属于一种寡核苷酸物质，能够有效阻碍表达或亚病毒颗粒的散发。实际临床检验中，NAPs可以显著减少血液中HBV DNA的含量，特别是大幅度降低其数值，并且有助于达成非常高的血清学转变成效。但是关于NAPs的研究积累不足，该类药物的核心代表REP 2139/2165在公布首份令人振奋的成果后数年未有进一步突破，其停滞不前是否源于药物的静脉给药方式，抑或是其他未知原因，目前尚未明确。

代表性NAP的抗HBV研究结果

慢乙肝的病原体循环过程极为繁复，因此采用多种药物协同作用或许对达成疾病临床根除至关重要。现阶段，针对各类药物组合的疗法正处于初步验证阶段，尚需进一步攻关诸多未解难题，以便在确保安全性和人体承受度达标的基础上，借助短期优化的联合用药方式，让绝大多数患者获得临床上的彻底康复。

肝霖君有话说

迄今为止，针对乙型肝炎病毒各个阶段的直接抗病毒药物，尚未取得特别令人振奋的成效，或者治疗期间效果显著，但停药后难以维持，例如反义寡核苷酸；通过作用于人体免疫系统来间接抗击病毒的药物，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等方向的研究，也未能取得特别突出的进展，目前存在许多同时针对乙型肝炎病毒生命周期和宿主免疫系统的药物处于临床一或二期试验，部分已有阶段性结果，比如VIR-2218联合PEG IFNα、AB-729结合NA与PEG IFNα显示出一定的协同作用倾向，可见联合用药仍将是未来的主要方向，我们期待这些新方法能带来更佳的试验数据，也期盼有更多创新性探索，以加速实现消除乙肝的愿景。